氟西汀和帕羅西汀對**條件性位置偏愛效應的作用

摘要 目的 :探討5-羥色胺選擇性重攝取抑製劑(SSRI)氟西汀和帕羅西汀對**(MA) 誘導的條件性位置偏愛效應(CPP)的影響。 

方法 :采用傾向性實驗程序。♂Wistar 大鼠腹腔注射 MA (0. 5 mg ·kg- 1)並訓練8d ,d9

測定大鼠對伴藥盒的偏愛效應及測試前30 min 注射不同劑量 (2. 5 - 10. 0 mg ·kg- 1) 氟西汀和帕羅西汀對該效應的影響。 

結果 : 0. 5 mg ·kg- 1的 MA 可以誘導大鼠對伴藥盒產生顯著的條件性位置偏愛;測試前注射氟西汀和帕羅西汀均可劑量依賴性地降低MA 誘導的條件性位置偏愛效應的表達。

結論 : 氟西汀和帕羅西汀對 MA 的強化效應有抑製作用,提示該類**有****精神依賴性的潛力。

關鍵詞 右旋**，氟西汀，帕羅西汀，條件性位置偏愛

以** (met hamp hetamine , MA , 俗稱**) 為代表的***類興奮劑在全球的濫用迅速蔓延[1],嚴重地危害著青少年的身心健康, 因此迫切需要研究其成癮的神經生物學機製和有效**方法。中腦邊緣係統多巴胺水平增加是***類**獎賞效應的主要神經生物學基礎。但是近年來非多巴胺能神經遞質係統[如興奮性氨基酸、抑製性氨基酸、組織胺、5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素等在**獎賞效應中的作用也引起研究者的關注[2]。5-HT是**神經係統中的一種重要神經遞質。研究表明, 5 - HT 對***類興奮劑的獎賞效應有調節作用。直接在伏核內注射5-HT或促進5-HT釋放**芬氟拉明(fenfluramine) 能夠降低***的條件性獎賞效應[3 ]。氟西汀可以降低大鼠對獎賞性大腦刺激的敏感性[4],降低大鼠***自身給藥時的攝藥量[5,6 ]。由於MA比***對5-HT能神經係統有更強的作用[7,8],因此,作者認為5-HT選擇性重攝取抑製劑(SSRI)-氟西汀(fluoxetine)和帕羅西汀(paroxetine)可能具有調節MA 獎賞效應的能力。本文探討了這兩種**對MA 誘導的大鼠條件性位置偏愛效應(CPP)的影響。

1 材料與方法

1. 1 動物

Wistar大鼠90隻,♂,體重160-180g ,購自北京大學醫學部實驗動物中心。將動物隨機分組,每組7-8隻。實驗前動物在清潔飼養室適應7d ,每天抓取一次。整個實驗過程中飲水及進食自由。

1. 2 試劑

**, 鹽酸氟西汀粉, 鹽酸帕羅西汀粉。以上藥品均用生理鹽水溶解,給藥體積為1ml·kg-1。

1. 3 實驗裝置

CPP 實驗箱主要由隔音箱、位置偏愛盒(中間由隔板分為等體積的兩個盒,一側為黑盒、光滑地板,一側為白盒、粗糙地板)和計算機組成。

1. 4 方法

CPP實驗分為3個階段: 預測試階段、訓練階段和測試階段。

1. 4. 1 預測試階段 將偏愛盒中間隔板打開,把大鼠放入中間地帶,讓其在偏愛盒中自由跑動15min每天1次,連續3d。d3用計算機記錄50隻大鼠在白盒和黑盒的平均停留時間,確定大鼠的天然偏愛傾向。然後以非天然偏愛盒為伴藥盒訓練大鼠。

1. 4. 2 訓練階段 用隔板封閉黑白盒通道。對照組動物連續8 d ip 生理鹽水,隔天放入伴藥盒或另一側;MA 組大鼠隔天ip MA 放入伴藥盒,或ip 生理鹽水放入另一側。動物每次在盒中停留時間為30 min。

1. 4. 3 測試階段 在訓練完成後的d2 進行測試。測試前將隔板打開,使大鼠能夠在黑白盒內自由移動記錄動物不給藥狀態下在白盒內的停留時間 (如預測試階段) 。

1. 5 實驗設計

1. 5. 1 MA 誘導的CPP效應 將動物分為4組。一組為對照組,其它3組為MA組,後者分彆ip 0.25mg ·kg-1,0.5mg·kg-1,1.0 mg·kg-1的MA。訓練完成後的d2測量動物在伴藥盒的停留時間,評價不同劑量MA 誘導大鼠CPP 效應的強度。選擇使動物對伴藥盒有明顯偏愛效應的**劑量進行以下實驗 。

1. 5. 2 氟西汀和帕羅西汀對 MA 誘導的 CPP 效應

表達的影響 將大鼠分為7組, 按1.5.1中得出的*佳劑量MA訓練動物。測試前30 min分彆ip生理鹽水(1ml·kg-1)、氟西汀(2. 5 mg ·kg- 1, 5. 0mg ·kg- 1和 10. 0 mg ·kg- 1) 和帕羅西汀 (2. 5mg ·kg- 1, 5. 0 mg ·kg- 1和10.0 mg·kg-1),記錄大鼠在伴藥盒內的停留時間。

1. 6 統計學處理

實驗結果采用 SPSS 統計軟件包進行單因素方差分析和 t 檢驗。

2 結果

2. 1 大鼠對位置偏愛盒的天然偏愛

在預測試階段的 d3 進行測定 , 大鼠在白盒和黑盒的停留時間分彆為 219. 5 s ±s 126. 0 s 和680. 5 s ±s 126. 0 s ( P < 0. 01) , 表明大鼠對黑盒有天然偏愛,所以采用傾向性實驗程序,在訓練階段以大鼠非天然偏愛的白盒為伴藥盒。

2. 2 MA 誘導大鼠 CPP 效應

訓練8d後 ,對照組 (生理鹽水組) 大鼠在白盒的平均停留時間為187. 7 s ±s 94. 5 s ,而注射不同劑量 MA (0. 25 - 1. 0 mg ·kg- 1, ip ) 的大鼠在白盒的平均停留時間分彆為 454. 1 s ±s 267. 9 s (0. 25mg ·kg- 1, P < 0. 05) 、654. 5 s ±s 73. 7 s (0. 5mg ·kg- 1, P < 0. 01) 和 478. 4 s ±s 198. 3 s (1. 0mg ·kg- 1, P < 0. 05) (圖 1) ,表明動物已對白盒產生 CPP[ F (3 , 27) = 9. 538 , P < 0. 01 ]。其中 0. 5mg ·kg- 1的MA產生的CPP效應*明顯, 因此以下實驗采用的MA劑量為0.5 mg·kg-1。

2. 3 氟西汀和帕羅西汀對 MA CPP 效應表達的影

響如圖2所示,測試前30 min ip生理鹽水後,用0. 5 mg ·kg-1的MA訓練的大鼠在白盒的平均停留時間為634. 8 s ±s 118. 7 s ,表明實驗動物已穩定建立了對伴藥盒的偏愛效應; 提前 30 min 注射氟西汀劑量依賴性地降低 MA 誘導的 CPP 效應的表達 [ F (3 ,24) = 3. 573 , P < 0. 05 ] , 動物在白盒的平均停留時間分彆為449. 0 s ±s 261. 3 s (2. 5 mg ·kg- 1, P < 0. 05) 、 375. 2 s ±s 210. 7 s (5. 0 mg ·kg- 1, P < 0. 05)和 294. 0 s ±s 296. 5 s (10. 0 mg ·kg- 1, P < 0. 01) 。同樣,提前 30 min 注射帕羅西汀也劑量依賴性地降低 MA 誘導的 CPP 效應的表達[ F (3 , 24) = 7. 787 , P < 0. 01 ] , 動物在白盒的平均停留時間分彆為 469. 4 s ±s 277. 8 s (2. 5 mg ·kg- 1, P < 0. 05) 、348. 8 s ±s 272. 3 s (5. 0 mg ·kg- 1, P < 0. 01)和 148. 2 s ±s 131. 8 s (10. 0 mg ·kg- 1, P < 0. 01) 。

3 討論

CPP 實驗是一種用於評價**精神依賴性潛力的有效方法, 也可用於研究**依賴性的神經生物學機製或篩選****依賴的有效**[9]。ip0.5mg ·kg-1的MA可以誘導大鼠產生對伴藥盒的CPP效應,證明該藥具有一定程度的精神依賴性;一旦建立了穩定的CPP效應,測試前30 min ip 氟西汀和帕羅西汀劑量依賴性地減少大鼠在白盒的停留時間, 表明這兩種**具有降低MA CPP 效應表達的作用, 因此增加突觸間隙5-HT濃度能夠降低MA的獎賞效應。中腦邊緣多巴胺係統的多巴胺釋放是***類興奮劑產生條件性獎賞效應的重要神經基礎。

5-HT遞質係統和多巴胺係統間存在著相互作用即來源於內側和背側中縫核的5 - HT 能神經元與中腦來源的多巴胺能神經元有軸突- 軸突連接; 5-HT對多巴胺介導的行為有拮抗作用, 伏核內注射5-HT能夠抑製***引起的條件性獎賞效應[7]。5 -HT 重攝取抑製劑不僅