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阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
日期：2025-05-06 22:56
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摘要：
一、作用機製
褪黑素類似物阿戈美拉汀既是頭個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有抗抑鬱、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用，同時其**反應少，對性功能無**影響，也未見撤藥反應。 阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
阿戈美拉汀抗抑鬱的機製可能與增加海馬部位神經元的可塑性及神經元增生有關。以**染色的方法測定成年大鼠腦部神經細胞的增生、再生及死亡，結果發現，阿戈美拉汀長期(3周)給藥可增加海馬腹側齒狀回細胞增生及神經元再生，而這一部位與情緒反映有關。但在急性或亞急性給藥時(4小時或9周)未見類似情況。繼續延長給藥後，整個齒狀回區域均出現細胞增生及神經元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海馬的神經再生，從而產生新的顆粒細胞。 阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
抑鬱症患者經常存在入睡困難、早醒或睡眠節律的改變，多導睡眠圖常表現為慢波睡眠(SWS)減少、快速眼動睡眠(REM)密度增加或潛伏期減少、δ睡眠比例下降等。多數抗抑鬱**如三環類抗抑鬱藥(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑製劑(SSRI)等對REM有調節作用，但對非REM睡眠尤其是SWS效果較差。具有5-HT2受體阻斷作用的某些**如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促進睡眠與改善睡眠持續性的作用，但其阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有獨特的藥理機製即調節睡眠覺醒周期，因而可在晚間調節患者的睡眠結構，增進睡眠。阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
阿戈美拉汀抗抑鬱的機製可能與增加海馬部位神經元的可塑性及神經元增生有關。以**染色的方法測定成年大鼠腦部神經細胞的增生、再生及死亡，結果發現，阿戈美拉汀長期(3周)給藥可增加海馬腹側齒狀回細胞增生及神經元再生，而這一部位與情緒反映有關。但在急性或亞急性給藥時(4小時或9周)未見類似情況。繼續延長給藥後，整個齒狀回區域均出現細胞增生及神經元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海馬的神經再生，從而產生新的顆粒細胞。 阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
抑鬱症患者經常存在入睡困難、早醒或睡眠節律的改變，多導睡眠圖常表現為慢波睡眠(SWS)減少、快速眼動睡眠(REM)密度增加或潛伏期減少、δ睡眠比例下降等。多數抗抑鬱**如三環類抗抑鬱藥(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑製劑(SSRI)等對REM有調節作用，但對非REM睡眠尤其是SWS效果較差。具有5-HT2受體阻斷作用的某些**如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促進睡眠與改善睡眠持續性的作用，但其阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有獨特的藥理機製即調節睡眠覺醒周期，因而可在晚間調節患者的睡眠結構，增進睡眠。阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
二、動物試驗
大量動物試驗證明阿戈美拉汀具有抗抑鬱、抗焦慮及調整睡眠周期循環節律的作用。
由於阿戈美拉汀與褪黑素的關係，人們很早便開始注意到其具有的調節動物晝夜周期作用。齧齒類動物注射阿戈美拉汀，可減輕其時差反應閉。之後研究發現阿戈美拉汀還具有杭抑鬱、抗焦慮作用，如轉基因鼠動物模型試驗提示，阿戈美拉汀具有類似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的抗抑鬱效果，以及與褪黑素類似的對晝夜循環節律的調整作用。大鼠慢性輕微壓力(CMS)的抑鬱動物模型試驗提示，連續周持續給予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆轉由CMS誘導的食糖量減少，其效應呈劑量依賴性、以同等劑量給藥10mg/kg（腹腔注射)時阿戈美拉汀作用強度和持續時間與氟西汀相似。針對大鼠強迫遊泳的另一項抑鬱動物模型試驗提示，單次或13日內持續給予阿戈美拉汀均能減少模型鼠的不動時間。持續給藥時阿戈美拉汀能顯示出劑量依賴性的抗抑鬱效應。習得性無助模型試驗161提示，連續5日給予模型鼠阿戈美拉汀1日1次10mg/kg，能改善其回避學習的缺陷，這一效應與丙咪唑相似。3項有關焦慮的動物模型試驗岡提示，早晚給予阿戈美拉汀(10-75mg/kg)可增加動物在高架十字迷宮試驗和Vogel飲水衝突致焦慮模型試驗中的反應性，而晚間給予同等劑量的褪黑素僅可增加動物張臂探索，對Vogel試驗無反應，條件性超聲發聲試驗顯示，模型動物早晚給予阿戈美拉汀可改善焦慮症狀，而褪黑素無類似效果。這些結果均提示阿戈美拉汀具有抗焦慮效應。另一項動物強迫遊泳試驗的結果顯示阿戈美拉汀可加強***的抗焦慮作用。阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
三、臨床療效
多項臨床研究證實阿戈美拉汀具有明顯的抗抑鬱作用，且起效較快，對抑鬱以及伴隨的焦慮症狀均有較好的療效。
2002年Lov等進行的一項為期8周的國際多中心安慰劑對照研究，比較了固定劑量阿戈美拉汀與帕羅西汀的療效。符合美國精神障礙診斷和統計手冊第四版(DSM-IV)抑鬱障礙(MDD)診斷標準的711例患者入組該研究，患者年齡18-65歲。患者在使用安慰劑，周後(以排除快速安慰劑起效者)分彆接受阿戈美拉汀1日1、5或25mg，或帕羅西汀1日20mg或繼續接受安慰劑**。這些患者**前漢密頓抑鬱r_-表(HAMD)評分和蒙哥馬利抑鬱量表(MADRS)評分分彆為27.4和31.5分，組間無顯著差異。**8周後，與安慰劑組相比，HAMID及MADRS終末平均分評價顯示，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均具有顯著的抗抑鬱療效(P<0.05)。並且阿戈美拉汀25mg組的起效時間較安慰劑組早(P'=0.008)，服藥第周便可見組間顯著差異(P<0.05)，而帕羅西汀組直到第4周才觀察到與安慰劑組的差異。
該研究還對抑鬱伴焦慮症狀作了評估，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均能明顯降低漢密頓焦慮量表(HAMA)分值(P<0.05)，提示阿戈美拉汀可能與帕羅西汀類似，能改善MDD患者伴隨的焦慮情緒。該研究對HAMD分值≥25的患者進行再分析顯示，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組療效顯著{P<0.05}，而帕羅西汀組與安慰劑組相比並無顯著差異(P=0.09)。提示阿戈美拉汀對較為嚴重的MDD的療效可能優於帕羅西汀等SSRI。
2005年Olie進行的2項雙盲安慰劑平行對照研究，MDD患者隨機接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰劑，2周後病情改善不明顯者劑量增加至一日50mg，為期6周，結果表明，阿戈美拉汀療效明顯優於安慰劑，**劑量增加至一日50mg者2周後獲得類似療效，並且耐受性良好。
2007年另一項雙盲安慰劑平行對照研究也獲得了相似的結果。該研究共納入238例中重度MID患者，患者隨機接受阿戈美拉汀(一日25mg，晚上服，2周後若療效欠佳則加量至一日50mg)或安慰劑，療程6周。評定標準為HAMD，臨床總體印象量表改善項目(CGI一I)和臨床總體印象量表嚴重程度項目(CGI-S)評分，結果顯示，阿戈美拉汀療效顯著優於安慰劑，以HAMD終末分值相比較，阿戈美拉汀組與安慰劑組兩組差異為3.44(P<0.001)，CGI-I及CGI-s評分也顯示，阿戈美拉汀組優於安慰劑組(組間差異分彆為4.45和0.50,P值均為0.006)。兩組有效率分彆為54.3%對35.5%(P<0.05)；起效時間阿戈美拉汀組也早於安慰劑組(P=0.008)。對重度抑鬱症患者也有類似結果。另外，HAMD量表的情緒與睡眠項評分也顯示阿戈美拉汀組優於安慰劑組。阿戈美拉汀耐受性好，兩個劑量組均顯示與安慰劑相似的**性。
Pjrek等進行的一項標簽開放性研究證實，阿戈美拉汀對季節性情感障礙也有效。給予37例急性抑鬱發作的季節性情感障礙患者晚間服用阿戈美拉汀一日25mg，為期14周，以HAMD等級量表結構式訪談指導(SIGH-SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(對睡眠以及生理節律紊亂進行自評的量表)及輕度躁狂量表進行評定。結果顯示，2周後患者的SIGH-SAD、CGI-S、CGI-I評分即顯著下降(P<0.001)；Circscreen評分在**過程中也獲得顯著改善(P<0.001)，輕度躁狂量表評分無明顯變化。**14周75.7%患者達臨床好轉(SIGH-SAD評分低於50%的基礎評分)，70.3%達臨床痊愈(SIGH-SAD評分低於8)。
四、對睡眠的影響
褪黑素對睡眠以及生物周期節律有調節作用，阿戈美拉汀是否也有類似的作用引起人們的關注，尤其是很多抑鬱症患者均存在睡眠障礙。動物試驗已證實阿戈美拉汀具有與褪黑素類似的調節睡眠的作用。一項針對門診MDD患者的研究比較了阿戈美拉汀1日25-50mg與文拉法辛1日75-150mg的療效，結果顯示，兩者**抑鬱療效類似，但阿戈美拉汀在Leeds睡眠評估問卷(LSEQ)量表的2項評分(入睡和睡眠質量)上較文拉法辛改善明顯，並且觀察發現，這種對睡眠的改善作用在用藥1周時即顯現，且對白天的警覺性無影響。
另一項標簽開放性研究評估了阿戈美拉汀對MDD患者睡眠結構的影響。15例HAMD評分≥20的門診MDD患者服用阿戈美拉汀1日25mg，為期42日，在第7,14,42日分彆進行睡眠多導研究。結果顯示，**42日患者的睡眠效率、睡後醒轉次數及SWS總量均有改善，SWS在開始的那個睡眠周期改善尤為顯著。從第7日起，SWS在*開始的4個睡眠循環中減少，在14日以前，δ波的比例增加。REM潛伏期、總量及密度均未見改變。提示阿戈美拉汀增加睡眠的連續性與質量，使在睡眠周期循環中的分配及δ波的強度正常化。
五、**性與耐受性
阿戈美拉汀**反應較少，常見的有**、惡心和乏力等。不管是短期**還是長期維持**，其**反應發生率與安慰劑相似，並且長期**的**反應較短期**更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道**反應，Loo等進行的臨床研究顯示，帕羅西汀組惡心發生率為17%，安慰劑組為4.3%，而阿戈美拉汀25mg組僅為2.9%，統計學檢驗顯示阿戈美拉汀與安慰劑組相似，而與帕羅西汀組有顯著差異。阿戈美拉汀對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。
抗抑鬱**對性功能的影響已引起相當的重視，TCA、SSRI、選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRI)等均存在對性功能不同程度的影響，但阿戈美拉汀對性功能的影響較小。與文拉法辛相比，阿戈美拉汀組性功能的各項心理與軀體症狀評定均優於文拉法辛。
2004年Montgomery等進行了一項有關撤藥的雙盲安慰劑對照研究，MDD患者在雙盲條件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕羅西汀一日20mg**，然後192例獲得持續緩解的患者隨機進入繼續**組或安慰劑組，為期2周，在第1、2周分彆對停藥後出現的症狀及體征量表(DESS)進行評定，結果發現，繼用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的兩組間DESS評分無顯著差異，表明阿戈美拉汀幾無停藥反應，而帕羅西汀組在停藥後第1周即出現明顯的**、頭暈、惡心和**等反應，這些反應在第2周時消失。
因此，阿戈美拉汀為頭個褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑鬱效果。其起效較快，對抑鬱及其伴隨的焦慮、**等症狀均有較好的療效，且**反應少，**性高，為臨床**MDD提供了新方法。
大量動物試驗證明阿戈美拉汀具有抗抑鬱、抗焦慮及調整睡眠周期循環節律的作用。
由於阿戈美拉汀與褪黑素的關係，人們很早便開始注意到其具有的調節動物晝夜周期作用。齧齒類動物注射阿戈美拉汀，可減輕其時差反應閉。之後研究發現阿戈美拉汀還具有杭抑鬱、抗焦慮作用，如轉基因鼠動物模型試驗提示，阿戈美拉汀具有類似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的抗抑鬱效果，以及與褪黑素類似的對晝夜循環節律的調整作用。大鼠慢性輕微壓力(CMS)的抑鬱動物模型試驗提示，連續周持續給予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆轉由CMS誘導的食糖量減少，其效應呈劑量依賴性、以同等劑量給藥10mg/kg（腹腔注射)時阿戈美拉汀作用強度和持續時間與氟西汀相似。針對大鼠強迫遊泳的另一項抑鬱動物模型試驗提示，單次或13日內持續給予阿戈美拉汀均能減少模型鼠的不動時間。持續給藥時阿戈美拉汀能顯示出劑量依賴性的抗抑鬱效應。習得性無助模型試驗161提示，連續5日給予模型鼠阿戈美拉汀1日1次10mg/kg，能改善其回避學習的缺陷，這一效應與丙咪唑相似。3項有關焦慮的動物模型試驗岡提示，早晚給予阿戈美拉汀(10-75mg/kg)可增加動物在高架十字迷宮試驗和Vogel飲水衝突致焦慮模型試驗中的反應性，而晚間給予同等劑量的褪黑素僅可增加動物張臂探索，對Vogel試驗無反應，條件性超聲發聲試驗顯示，模型動物早晚給予阿戈美拉汀可改善焦慮症狀，而褪黑素無類似效果。這些結果均提示阿戈美拉汀具有抗焦慮效應。另一項動物強迫遊泳試驗的結果顯示阿戈美拉汀可加強***的抗焦慮作用。阿戈美拉汀及片簡介（高架十字迷宮應用）
三、臨床療效
多項臨床研究證實阿戈美拉汀具有明顯的抗抑鬱作用，且起效較快，對抑鬱以及伴隨的焦慮症狀均有較好的療效。
2002年Lov等進行的一項為期8周的國際多中心安慰劑對照研究，比較了固定劑量阿戈美拉汀與帕羅西汀的療效。符合美國精神障礙診斷和統計手冊第四版(DSM-IV)抑鬱障礙(MDD)診斷標準的711例患者入組該研究，患者年齡18-65歲。患者在使用安慰劑，周後(以排除快速安慰劑起效者)分彆接受阿戈美拉汀1日1、5或25mg，或帕羅西汀1日20mg或繼續接受安慰劑**。這些患者**前漢密頓抑鬱r_-表(HAMD)評分和蒙哥馬利抑鬱量表(MADRS)評分分彆為27.4和31.5分，組間無顯著差異。**8周後，與安慰劑組相比，HAMID及MADRS終末平均分評價顯示，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均具有顯著的抗抑鬱療效(P<0.05)。並且阿戈美拉汀25mg組的起效時間較安慰劑組早(P'=0.008)，服藥第周便可見組間顯著差異(P<0.05)，而帕羅西汀組直到第4周才觀察到與安慰劑組的差異。
該研究還對抑鬱伴焦慮症狀作了評估，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均能明顯降低漢密頓焦慮量表(HAMA)分值(P<0.05)，提示阿戈美拉汀可能與帕羅西汀類似，能改善MDD患者伴隨的焦慮情緒。該研究對HAMD分值≥25的患者進行再分析顯示，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組療效顯著{P<0.05}，而帕羅西汀組與安慰劑組相比並無顯著差異(P=0.09)。提示阿戈美拉汀對較為嚴重的MDD的療效可能優於帕羅西汀等SSRI。
2005年Olie進行的2項雙盲安慰劑平行對照研究，MDD患者隨機接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰劑，2周後病情改善不明顯者劑量增加至一日50mg，為期6周，結果表明，阿戈美拉汀療效明顯優於安慰劑，**劑量增加至一日50mg者2周後獲得類似療效，並且耐受性良好。
2007年另一項雙盲安慰劑平行對照研究也獲得了相似的結果。該研究共納入238例中重度MID患者，患者隨機接受阿戈美拉汀(一日25mg，晚上服，2周後若療效欠佳則加量至一日50mg)或安慰劑，療程6周。評定標準為HAMD，臨床總體印象量表改善項目(CGI一I)和臨床總體印象量表嚴重程度項目(CGI-S)評分，結果顯示，阿戈美拉汀療效顯著優於安慰劑，以HAMD終末分值相比較，阿戈美拉汀組與安慰劑組兩組差異為3.44(P<0.001)，CGI-I及CGI-s評分也顯示，阿戈美拉汀組優於安慰劑組(組間差異分彆為4.45和0.50,P值均為0.006)。兩組有效率分彆為54.3%對35.5%(P<0.05)；起效時間阿戈美拉汀組也早於安慰劑組(P=0.008)。對重度抑鬱症患者也有類似結果。另外，HAMD量表的情緒與睡眠項評分也顯示阿戈美拉汀組優於安慰劑組。阿戈美拉汀耐受性好，兩個劑量組均顯示與安慰劑相似的**性。
Pjrek等進行的一項標簽開放性研究證實，阿戈美拉汀對季節性情感障礙也有效。給予37例急性抑鬱發作的季節性情感障礙患者晚間服用阿戈美拉汀一日25mg，為期14周，以HAMD等級量表結構式訪談指導(SIGH-SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(對睡眠以及生理節律紊亂進行自評的量表)及輕度躁狂量表進行評定。結果顯示，2周後患者的SIGH-SAD、CGI-S、CGI-I評分即顯著下降(P<0.001)；Circscreen評分在**過程中也獲得顯著改善(P<0.001)，輕度躁狂量表評分無明顯變化。**14周75.7%患者達臨床好轉(SIGH-SAD評分低於50%的基礎評分)，70.3%達臨床痊愈(SIGH-SAD評分低於8)。
四、對睡眠的影響
褪黑素對睡眠以及生物周期節律有調節作用，阿戈美拉汀是否也有類似的作用引起人們的關注，尤其是很多抑鬱症患者均存在睡眠障礙。動物試驗已證實阿戈美拉汀具有與褪黑素類似的調節睡眠的作用。一項針對門診MDD患者的研究比較了阿戈美拉汀1日25-50mg與文拉法辛1日75-150mg的療效，結果顯示，兩者**抑鬱療效類似，但阿戈美拉汀在Leeds睡眠評估問卷(LSEQ)量表的2項評分(入睡和睡眠質量)上較文拉法辛改善明顯，並且觀察發現，這種對睡眠的改善作用在用藥1周時即顯現，且對白天的警覺性無影響。
另一項標簽開放性研究評估了阿戈美拉汀對MDD患者睡眠結構的影響。15例HAMD評分≥20的門診MDD患者服用阿戈美拉汀1日25mg，為期42日，在第7,14,42日分彆進行睡眠多導研究。結果顯示，**42日患者的睡眠效率、睡後醒轉次數及SWS總量均有改善，SWS在開始的那個睡眠周期改善尤為顯著。從第7日起，SWS在*開始的4個睡眠循環中減少，在14日以前，δ波的比例增加。REM潛伏期、總量及密度均未見改變。提示阿戈美拉汀增加睡眠的連續性與質量，使在睡眠周期循環中的分配及δ波的強度正常化。
五、**性與耐受性
阿戈美拉汀**反應較少，常見的有**、惡心和乏力等。不管是短期**還是長期維持**，其**反應發生率與安慰劑相似，並且長期**的**反應較短期**更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道**反應，Loo等進行的臨床研究顯示，帕羅西汀組惡心發生率為17%，安慰劑組為4.3%，而阿戈美拉汀25mg組僅為2.9%，統計學檢驗顯示阿戈美拉汀與安慰劑組相似，而與帕羅西汀組有顯著差異。阿戈美拉汀對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。
抗抑鬱**對性功能的影響已引起相當的重視，TCA、SSRI、選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRI)等均存在對性功能不同程度的影響，但阿戈美拉汀對性功能的影響較小。與文拉法辛相比，阿戈美拉汀組性功能的各項心理與軀體症狀評定均優於文拉法辛。
2004年Montgomery等進行了一項有關撤藥的雙盲安慰劑對照研究，MDD患者在雙盲條件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕羅西汀一日20mg**，然後192例獲得持續緩解的患者隨機進入繼續**組或安慰劑組，為期2周，在第1、2周分彆對停藥後出現的症狀及體征量表(DESS)進行評定，結果發現，繼用阿戈美拉汀和停用阿戈美拉汀的兩組間DESS評分無顯著差異，表明阿戈美拉汀幾無停藥反應，而帕羅西汀組在停藥後第1周即出現明顯的**、頭暈、惡心和**等反應，這些反應在第2周時消失。
因此，阿戈美拉汀為頭個褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑鬱效果。其起效較快，對抑鬱及其伴隨的焦慮、**等症狀均有較好的療效，且**反應少，**性高，為臨床**MDD提供了新方法。
