運動訓練對腦梗死大鼠行為學及

摘要 目的: 研究運動訓練對腦梗死大鼠行為學的影響並從神經可塑性角度探討其機製。方法: 用線栓法製作大鼠
大腦中動脈閉塞(MCAO)腦梗死模型, 56 隻 Wistar 大鼠隨機分為假手術組、 模型組和康複組。康複組於手術後 5 天
開始進行滾筒、 轉棒、 平衡木、 網屏訓練, 每日 40min, 每周 6 次, 共 5 周, 假手術組與模型組則維持原來生活狀態。
對大鼠進行神經功能、運動能力和學習記憶能力測評觀察其行為學變化, **組化法觀察缺血區神經絲蛋白 200
(NF200)的表達變化。結果: 康複組大鼠神經功能、 運動能力、 學習記憶能力優於模型組, 神經功能在 3 周差異有顯著
性意義( P<0.05) , 其轉棒實驗和平衡木實驗在 3 周、 5 周( P<0.01—0.05)差異有顯著性意義, 網屏實驗在 3 周、 5 周差
異有顯著性意義( P<0.05) , 學習記憶能力在 5 周有極顯著性意義( P<0.01)。康複組大鼠缺血區 NF200 蛋白質陽性表
達較模型組增多, 在 3 周時差異有顯著性意義( P<0.05) , 5 周時有極顯著性意義( P<0.01)。結論: 運動訓練促進腦梗
死大鼠神經功能、 運動能力、 學習記憶能力的恢複, 其機製可能與缺血區 NF200 蛋白質表達上調有關。
關鍵詞 腦梗死; 大鼠; 運動訓練; 行為學; 神經絲蛋白 200
中圖分類號:R743,R493 文獻標識碼: A 文章編號: 1001- 1242(2006)- 11- 0980- 05
Effects of motor tr aining on behavior and expr ession of NF200 in cer ebr al infar ction r ats/YANG Min,
YU Qian, HE Chengsong,et al.//Chinese Journal of Rehabilitation Medicine, 2006, 21(11):980—984
Abstr act Objective:To study the changes of behavior and expression of neurofilament - 200 (NF200) in cerebral
infarction rats after motor training. To discuss the mechanism of behavior rehabilitation and the plasticity of the
central nervous systems (CNS). Method:An animal model was made by the middle cerebral artery occlusion(MCAO).
Fifty- six 2 - month old male Wistar rats were divided into 3 groups randomly: 8 rats in sham- operated group
(sham), and 24 rats in rehabilitation group and model group respectively. Motor training(balancing, grasping, rotating
and walking exercises) were applied in rehabilitation group from post operation 5d, 40min/d, 6 times per week, for
5weeks while those in sham group and model group were kept in their original living state. Bederson neural func-
tion, balancing wood, rotating bar, and net screen were tested at the 1st, 3rd and 5th week after operation respec-
tively. The expression of NF200 in ischemic area was observed immunohistochemically. Result:Bederson neural
function in rehabilitation group exceeded that in model group, showing significant differences at the 3rd week (P<
0.05). Motor ability in rehabilitation group was better than that in model group. Compared with model group, the
function of rotating bar and balancing wood in rehabilitation group was significantly different at the 3rd week (P<
0.01) and the 5th week (P<0.05); net screen function was significantly different at the 3rd and 5th week (P<0.05).
Both learning and memory abilities were improved obviously in rats after motor training (P<0.01). Conclusion:Motor
training can promote the recovery of neural function, ability of motor, learning and memory in cerebral infarction
rats, which may be related to NF200 expression upregulation in brain ischemic area.
Author′ s addr ess Dept. of Rehabilitation Medicine, Luzhou Medical College,Sichuan Province,646000
Key words cerebral infarction; rats; motor training; behavior; neurofilament200
腦梗死是神經係統的常見病和多發病, 患者常
有相應的運動、 感知覺、 學習記憶等行為能力障礙,
給社會和家庭帶來沉重負擔, 這就需要采用康複治
療技術提高患者的生存質量和改善其功能障礙。運
動是**神經係統*有效的刺激形式, 所有的運動
都可向**神經提供感覺、 運動和反射性傳入。 運動
對大腦的功能重組和代償起著重要作用。Stroemer
等[1]
證實神經元軸突的發芽和突觸形成與動物的行
為學恢複密切相關。神經絲蛋白( neurofilament, NF)
是神經元的結構蛋白, 是神經元所特有的細胞骨架,
對維持神經元的形態、結構及生理功能都具有重要
意義, 它代表著神經元的功能和聯係。 根據其分子量
1 四川省瀘州醫學院附屬醫院康複醫學科, 646000
2 通訊作者: 餘茜(四川省瀘州醫學院附屬醫院康複醫學科)
作者簡介: 楊敏, 女, 碩士, 主治醫師
收稿日期: 2005- 11- 17
的大小不同分為 NF60、 NF160 和 NF200 三種亞單
位, NF200 是 3 種 NF 蛋白的重要成分, 主要存在於
神經元軸突的遠側部分。因此,可以用磷酸化 NF200
蛋白質作為神經元軸突的標記物, 了解運動訓練對
神經元軸突的可塑性影響, 初步探討運動改善腦梗
死大鼠行為學影響的可能機製。
1 材料與方法
1.1 實驗動物與分組
健康雄性 Wistar 大鼠 56 隻, 體重 280± 50g, 周
齡 8 周, 由瀘州醫學院實驗動物科提供。 分為假手術
組、 模型組(腦梗死自由活動組)、 康複組(腦梗死運
動訓練組) , 其中模型組和康複組各分手術後 1 周、 3
周、 5 周 3 個時點, 每組各 8 隻大鼠。
1.2 局灶性腦缺血模型
按照小泉線栓法製成右側大腦中動脈缺血梗死
模型[2]
。用 1%的****鈉按照 30—40mg/kg對大
鼠進行腹腔麻醉, 固定於手術台上, 頸部右旁中切開, 分離右頸總動脈、 頸內動脈、 頸外動脈。 在翼齶動
脈起始部置一血管夾, 結紮切斷頸外動脈, 在頸外動
脈的起始部剪一直徑 0.2mm的小口, 將預先用紫藥
水煮過且染成紫色的強力尼龍釣魚線 ( 直徑
0.22mm, 長 20mm) , 離頭端 4mm處均勻地塗上一層
聚氨酯輕漆, 使其頭端形成一光滑的錐形, 頭端直徑
約 0.25mm。線栓從頸外動脈殘端插入, 經頸動脈分
叉後沿頸內動脈入顱, 至大腦前動脈, 稍感阻力時停
止, 插入深度從分叉部計約 17—19mm, 然後用手術
線結紮頸總動脈分叉處, *後縫合皮膚, 手術完畢後
放回鼠籠正常喂食和飲水, 術後注意對動物進行保
溫。 假手術組隻是在動脈內不插線, 其餘步驟與模型
組和康複組完全一致。模型成功標誌是動物蘇醒後
表現為提尾時左側前肢內收屈曲; 同側 Hornor 征;
爬行時向左劃圈; 站立時左側傾倒。 凡具有上述四項
體征者列入研究對象。
1.3 運動訓練
康複組於術後休息 4d, 從第 5d 起開始采用自
製儀器進行運動訓練:①滾筒網狀式訓練儀: 為一長
100cm, 直徑 60cm 的圓形網狀儀器, 底座有一固定架, 一端有一手搖柄, 將大鼠放於其中讓其被動跑
籠, 訓練大鼠抓握、 旋轉及行走能力。 ②平衡訓練: 將
大鼠放於距地麵 5cm 高, 長 150cm、 寬 2cm 的方木
棒上, 用食物誘導其行走, 訓練平衡能力。③網屏訓
練: 將大鼠放於網眼 1cm× 1cm, 網寬 50cm× 40cm 的
網屏上, 網屏距地麵高度 80cm, 下鋪 12cm 厚的海
綿。網屏由水平逐步垂直並保持 5s, 觀察大鼠是否從網屏上掉下來或用前爪抓住網屏。大鼠在網屏上
的時間越長反映肌力越好, 訓練大鼠的抓握能力及
肌力。④轉棒訓練: 為一長 150cm, 直徑 4.5cm的空
心鋁棒一根, 其中點固定在 3r/min 的轉動器上, 分
彆向左右交替轉動, 以訓練其動態平衡。 以上訓練每
天共計 40min, 每周 6d。
1.4 神經功能、 運動功能及學習記憶能力的評定
假手術組於術後 2h 進行神經功能評分, 術後 1
周進行運動能力評分。模型組和康複組於手術後各
時點進行神經功能評定和運動能力評分, 在手術後
5 周采用 Y-迷宮進行學習記憶行為學測試。神經功
能評分根據 Bederson 等[3]
製訂的評定方法進行。平
衡木測評, 轉棒測評及網屏實驗測評按照各自的評
分標準進行[4]
。
Y-型迷宮測試[5]
: Y-型迷宮為一三等臂式迷宮,
每臂頂端設有一信號燈, 以此提示 “危險區” 。 信號燈
亮 6s, 此臂即為危險區, 通以 36V交流電, 刺激大鼠
在通電後從所在的亮臂跑到暗臂。訓練中始終有一
臂為**區, **區以無規則的次序變換。 實驗在安
靜、 光線較暗的環境中進行。實驗前, 將大鼠放入迷宮, 使其適應 5min, 然後開始實驗。大鼠在通電後從
所在亮臂跑到另一亮臂記為錯誤, 跑到暗臂記為正
確。每天訓練 30min, 連續刺激 10 次後大鼠休息
2min, 記錄大鼠學會(連續 10 次訓練中有 9 次正確
即認為 “學會” )所需的訓練次數, 訓練次數越少的表
明大鼠學習能力越強, 以此作為判斷大鼠學習分辨
能力的指標。
1.5 取材及**組化
假手術組 8 隻動物在手術後 1 周評定完後取
材, 模型組和康複組在手術後各時點評分進行完後
分彆取材。以 1%的****鈉腹腔注射麻醉後, 固
定於操作台上, 迅速開胸, 經左心室插管至主動脈快
速灌注肝素生理鹽水 100ml, 再以 4%多聚甲醛行心
臟灌注(持續 15min) , 取腦組織置於 4%多聚甲醛溶
液中固定過夜, 移入梯度酒精固定, 取右側大腦組織
行常規石蠟包埋。
用石蠟切片機行連續冠狀切片 ( 片厚 4—
6μ m)。烘乾。切片經常規脫蠟至水。3%雙氧水, 室
溫 5—10min 滅活內源性酶, 蒸餾水衝洗 3 次; 熱修
複抗原: 滴加複合消化液 1 滴在切片上, 將切片放入
染缸, 置於 PBS液中, 微波爐加熱沸騰, 冷卻後重複1 次, 冷卻後 PBS液衝洗 3 次; 抗原修複液 1 滴滴加
在切片上, 室溫 8min, PBS液洗滌 3 次; 滴加適量一
抗小鼠 BM0100( 1∶ 200) , 37℃水浴箱孵育 1h; PBS洗
滌, 2min× 3 次; 滴加二抗小鼠 SA1021( 1∶ 200) , 37℃水浴箱孵育 20min; PBS洗滌, 2min× 3 次; 滴加試劑
SABC, 37℃水浴箱孵育 20min; PBS 洗滌, 5min×
次; DAB顯色: 取蒸餾水 1ml, 滴加試劑盒中 A、 B、
液各 1 滴, 混勻後滴加到切片; 室溫顯色, 顯微鏡下
控製顯色時間, 約 12—15min, 蒸餾水終止顯色; 每
組隨機選 1 張進行蘇木素複染, 脫水、 透明、 封片, 顯
微鏡觀察, 數碼相機照相。采用 IS- 44OO圖像分析
係統對各組**組化實驗結果進行定位、 定性、 定量
統計: 用 MLAS- 1000 圖像分析儀, 在 400 倍下進行
圖像分析, 每組 5 張切片, 每張切片 5 個視野, 由計
算機處理係統測定各組 NF200 陽性纖維的光密度
( optical density, OD) , 所有 OD 值測量都是在相同
的光學、 光源條件下完成。
1.6 統計學分析
應用 SPSS11.5 對數據進行統計學分析。 P<0.0
為差異有顯著性意義。對大鼠神經功能、 運動能力
學習記憶能力測評結果采用 t 檢驗進行兩兩比較
對**組化陽性纖維圖像分析儀結果進行單因素方2 結果
2.1 行為學測試結果
假手術組共 8 隻大鼠, 在手術前 1 天進行神經
功能和運動能力測評,其神經功能、 轉棒行走訓練、
平衡木步行訓練、 網屏訓練評分均為 0 分, 其手術後
2h 神經功能評分也為 0 分, 即假手術組術後無神經
缺失症狀。假手術組於手術後 1 周進行運動能力評
分, 其轉棒行走、 平衡木行走、 網屏訓練三項評分均
為 0 分。表明隻進行手術過程而不穿線不會造成大
鼠神經和運動功能缺失。
神經功能評分和運動能力評分, 康複組優於模
型組, 神經功能在手術後 3 周兩組比較差異有顯著
性意義( P<0.05) ; 轉棒行走訓練和平衡木步行訓練,
術後 3 周模型組與康複組比較有高度顯著性意義
( P<0.01) , 術後 5 周比較差異有顯著性意義 ( P<
0.05) ; 網屏實驗, 在手術後 3 周和 5 周比較差異有
顯著性意義( P<0.05) , 見表 1。兩組大鼠在手術後 5
周進行學習記憶能力測評, 結果顯示康複組 Y- 型迷
宮學習分辨能力明顯優於模型組, 其達到掌握標準
所需次數明顯少於模型組, 兩組比較有高度顯著性
意義( P<0.01) , 見表 2。
2.2 NF200 染色結果及陽性產物顆粒圖像分析儀
統計結果
2.2.1 **組化染色結果: 在光學顯微鏡下, NF200
**組化染色顯示: 假手術組大鼠大腦皮質 NF200陽性表達主要為一些不同走向的神經纖維, 少見有
神經細胞。陽性纖維著色深褐色, 排列規則, 縱橫交
錯, 分布密集, 粗細均勻, 紋理清晰, 呈條索狀走向。
模型組和康複組在手術後 1 周均可見梗死灶中央的
NF200 陽性纖維顯著減少, 排列紊亂, 分布稀疏, 粗
細不均勻, 著色淺淡, 纖維變短, 多處出現串珠樣改
變, 條索狀走向中斷, 兩組在梗死灶邊緣區可見散在
的 NF200 陽性神經元。在手術後 3 周, 模型組梗死
灶中央區 NF200 陽性纖維開始增多, 排列紊亂, 康
複組陽性纖維數量明顯增多, 纖維明顯增粗並扭曲,
染色加深, 呈輻射狀, 由梗死灶周邊向梗死灶中央延
伸。在手術後 5 周, 模型組陽性纖維較前稍有增多,
仍較紊亂, 康複組 NF200 陽性纖維排列整齊, 染色
均勻, 分布密集, 紋理清晰(圖 1—3, 見後置彩色插
頁 1)。
2.2.2 NF200 陽性產物圖像分析儀統計結果: 采用
圖像分析儀, 對每張切片隨機取上下左右中 5 個視
野, 測定 NF200 陽性產物信號的麵積(即占當時視野麵積的百分比) , 測定其陽性產物平均 OD值, 並
減去背景光密度值, 得到校正光密度值。 統計結果顯
示: 模型組和康複組手術後 1 周 NF200 陽性纖維光
密度值與假手術組比較有極顯著性意義 ( P<0.01) ,
在手術後 1 周模型組和康複組比較差異無顯著性意
義( P>0.05) , 在手術後 3 周模型組和康複組比較差
異有顯著性意義( P<0.05) , 術後 5 周比較有極顯著
性意義( P<0.01) , 見表 3。
表 1 模型組和康複組運動及神經功能評分 (分, x± s)
項目 組彆 手術後 1 周 手術後 3 周 手術後 5 周
神經功能 模型組 2.13± 0.64 1.38± 0.52 0.50± 0.53
康複組 1.88± 0.64 0.63± 0.52① 0.25± 0.46
轉棒行走測評 模型組 2.38± 0.52 1.50± 0.53 0.88± 0.64
康複組 2.00± 0.53 0.63± 0.52② 0.25± 0.46①
平衡木行走測評 模型組 3.50± 0.53 2.88± 0.64 2.00± 0.53
康複組 3.00± 0.76 1.88± 0.64② 1.38± 0.52①
網屏實驗 模型組 1.88± 0.64 1.25± 0.46 0.63± 0.52
康複組 1.63± 0.52 0.63± 0.52① 0.13± 0.35①
兩組比較:①P<0.05;②P<0.01
表 2 模型組和康複組學習記憶能力評分 ( x± s)
組彆 動物數 Y- 迷宮學習分辨能力
模型組 8 103.38± 12.35
康複組 8 70.88± 9.40
表 3 各組 NF200 陽性纖維表達 OD 值比較( x± s, n=40, %)
組彆 手術後 1 周 手術後 3 周 手術後 5 周3 討論
實驗中對腦梗死大鼠行為學評估分神經功能、
假手術組 27.20± 2.95 無 無
模型組 12.35± 2.76① 13.43± 2.95 16.13± 3.24
康複組 13.13± 3.10① 15.25± 3.29② 21.10± 4.02③運動能力和學習記憶三個方麵。神經功能評估可以
反映缺血性損傷的程度, 而且與大腦皮質缺血性壞
死神經元的數目密切相關[6]
。 本結果表明運動訓練能
明顯改善腦梗死大鼠的神經功能、 運動功能、 學習記
憶能力。 發現運動訓練能促進**在結構和功能上的
可塑性變化。運動使腦梗死大鼠早期( 1—2 周)在梗
死灶周圍可見膠質細胞增生及周邊散在的小血管芽
向壞死區生長並形成膠質瘢痕, 後期( 3—4 周)邊緣
有明顯的血管和成纖維細胞增生, 在梗死灶內有肉芽
和血管支架形成。 同時促使梗死區周邊大量的細胞增
殖, 側支循環改善, 並激活梗死灶周圍和對側相應皮
質神經元功能, 從而增加大腦的血液循環, 減少梗死
麵積, 改善了腦缺血, 促進腦組織再生、 修複[7]
。 本實驗
中康複組腦梗死大鼠在第 3 周出現了神經功能和運
動的明顯改變, 而在 5 周時主要表現為運動功能的
改變。 研究發現腦損傷數周或數月後, 康複訓練使一
些運動能力逐漸恢複, 主要是使傳入神經不斷刺激,
引起大腦產生功能重組[8]
。 有學者指出腦梗死致運動
皮質損傷後, 康複訓練能使鄰近的非損傷區發生功
能重組, 非損傷區在運動功能的恢複上發揮重要作
用[9]
。 康複訓練也可促進大腦損傷區形成功能環路的
重建, 從而改善運動功能[ 10]
。有關運動訓練促進腦學習記憶神經功能恢複的機製尚未清楚。 其機製可能是
通過多種途徑的複合機製而發揮作用的。餘茜等[ 11]
研
究發現運動訓練可明顯改善運動神經功能和學習記
憶能力, 使健側海馬突觸界麵曲率和突觸後致密物
厚度增大以及穿孔性突觸的百分率增多, 突觸穿孔
後致密物變為節段, 出現多個活性區, 使得不同受體
簇的不同活性區傳遞功能大大加強, 進一步加強了
突觸傳遞功能, 使其習得性長時程增強 ( long- term
potentiation, LTP)形成速度明顯快於模型組。並指出
運動康複促進腦梗死大鼠學習記憶能力的恢複可能
是通過影響腦梗死鼠健側海馬 CA3 區 N- 甲基- D-
天冬氨酸(N- methyl- D- aspartate, NMDA) 受體通道
開放電導水平、 開放時間和開放概率來實現的。 康複
訓練後健側海馬突觸體遊離鈣離子濃度變化可影響
信息處理過程, *終表現在學習記憶能力行為上, 表
明運動訓練改善腦缺血大鼠學習記憶與海馬神經元
SCF( Ca)密切相關。Tischmeyer 等[12]
報道大鼠在完成
Y- 型迷宮視覺辨彆任務後, 其海馬 c- fos mRNA 升
高。在清醒大鼠海馬齒狀回誘導 LTP 可導致 c- fos
基因表達增高。
NF 是神經元特有的結構蛋白, 它特異性的分布於神經元的胞體及突起內, 在胞體內多交叉成網。
NF 形成細胞骨架並起維持作用, 此外在軸漿運輸中, 對微管起協調作用。 它代表了神經元的功能和聯
係。 研究也發現神經絲與多聚核糖體關係密切, 參與
蛋白質翻譯過程。 在病理情況下(如損傷和缺血) , 神
經絲發生降解[13]
, 因此其表達水平能很好地反映神
經元的病理變化。Bidmon 等 [14]
研究發現磷酸化
NF200 陽性纖維主要為神經元軸突, 指出在腦缺血
早期, 腦梗死灶中央的陽性纖維明顯減少, 提示神經
元軸突 NF200 蛋白質發生降解。NF200 蛋白質水平
變化與神經元的敏感性呈正相關, 其降解被認為是
鈣敏感蛋白質作用的結果。研究發現 NF200 與鈣敏
感蛋白質是缺血導致遲發性神經死亡連鎖反應中的
重要環節。此外 NF200 與突觸的超微結構相關, 其
變化也會影響到突觸傳遞可塑性變化。
本實驗中采用磷酸化 NF200 蛋白質作為神經
元軸突的標記物, 觀察運動訓練對腦缺血大鼠神經
功能、 運動能力、 學習記憶能力和 NF200 蛋白質表
達變化的影響, 探討運動訓練對**的形態和功能
的可塑性影響。 實驗中發現在手術後 1 周, 模型組和
康複組的 NF200 陽性纖維較假手術組明顯減少, 比應的行為學測試(神經功能和運動能力)也較假手術
組明顯減退, 差異有顯著性意義( P<0.01)。提示腦梗
死大鼠出現神經功能和運動能力的減低可能與
NF200 在腦缺血的情況下發生降解有關。在手術後
3 周康複組 NF200 陽性纖維數量明顯增多, 纖維明
顯增粗並扭曲, 染色加深, 呈輻射狀, 由梗死灶周邊
向梗死灶中央延伸。康複組 NF200 陽性纖維表達
(OD 值)較模型組明顯增加, 其差異有顯著性意義
( P<0.05) , 相應的行為學檢測提示康複組神經功能
和運動能力明顯優於模型組。 在手術後 5 周, 模型組
陽性纖維較前稍有增多, 仍較紊亂, 康複組 NF200
陽性纖維排列整齊, 染色均勻, 分布密集, 紋理清晰,
康複組 NF200 陽性表達 OD 值與模型組比較差異
有極顯著性意義( P<0.01) , 其運動能力和學習記憶
能力明顯優於模型組。在手術後 3 周和 5 周康複組
NF200 蛋白質表達增加提示運動訓練促進神經元軸
突發芽和再生並有突觸形成。目前已證實神經元軸
突的發芽和突觸形成與動物的行為學恢複密切相
關。本實驗中 NF200 蛋白質表達增加的同時有腦梗
死大鼠行為學的改善(包括了神經功能、 運動能力和
學習記憶能力的改善)。 以上結果表明運動訓練能明
顯改善腦缺血大鼠神經功能、運動能力和學習記憶
能力, 可能與運動訓練促進神經元軸突的再生和發
芽機製有關。同時由於運動訓練能增加神經元軸突
發生出芽和形成新的突觸聯係, 增加突觸曲率及PSD含量, 導致突觸結構的可塑性變化, 形成新的神
經回路, 促進神經元信息網絡聯絡網的重建, 從而促
進腦梗死大鼠運動和學習記憶能力康複。
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420.①與假手術組比較 P<0.01, 與模型組比較:②P<0.05,③P<0.01