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自身給藥模型在物質成癮中的應用
日期：2025-05-07 00:34
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摘要：
自身給藥模型在物質成癮中的應用
**成癮的發生是一個迅速的躍遷過程:從很少的、偶爾的用藥行為跳躍到長期的、穩定的成癮狀態。這個過程的發展有多快 ? 有多少比例的用藥者會成癮 ? 成癮所涉及的腦機製是什麼 ? 要回答這些問題 ,動物模型是必不可少的。因為很顯然 ,不能在人體上進行用藥的試驗 ,同樣也很難在人體上進行相關的腦機製研究。自身給藥( self - administration)模型利用操作性條件反射原理 ,動物在做出程序所設定的動作後 ,即可獲得一定量的**。由於該模型較好地模擬了人類的用藥行為 ,故在成癮研究中得到了廣泛的應用。
1 自身給藥模型設備
1.1 硬件
自身給藥係統由計算機、連接板卡、線纜、實驗操作籠組成。計算機為普通的 PC 兼容機 ,板卡接口的數目決定一台計算機可以控製的試驗籠的多少 ,也就是一次可以做多少隻動物的實驗。試驗籠裝配有輸入輸出設備 ,輸入設備一般有鼻觸、踏板;輸出設備包括燈光、聲音、給藥裝置。給藥裝置根據給**式的不同 ,可以有食物泵、液體泵、注射泵 ,顱內給藥需要微注射泵。靜脈或顱內給藥動物的輸液管均經保護管、轉軸( swivels)與輸液泵相連 ,轉軸允許動物自由活動的同時輸液管不會纏繞打結。
1.2 軟件
自身給藥裝置在經曆了繼電器控製、集成電路控製之後 ,目前已發展到軟件控製。該類程序一般都借用工業上使用的 state notation程序 ,利用程序語言設計
2 自身給藥的類型
2.1 給藥途徑
自身給藥可以通過幾乎所有的臨床給藥途徑來實現。使用*多的是靜脈給藥 ,另外還有顱內給藥、口服給藥、吸入給藥。靜脈給藥較好地模擬了人類**類**的使用方式。其給藥量準確 ,容易控製 ,起效迅速 ,實驗動物需接受靜脈埋管手術 ,對實驗室的無菌設施有一定的要求 ,實驗維護有一定的難度 ,長期實驗靜脈留置管容易堵塞、脫落。顱內給藥包括腦室給藥和核團給藥 ,不存在血腦屏障和首過效應的問題 ,便於觀察**對**神經係統的直接作用。如果**的**或鎮痛效應與強化效應分彆作用於不同的腦區 ,那麼顱內給藥則可以有效地研究**的強化效應並避免**的**、鎮痛效應的乾擾。核團給藥劑量低 ,要求定位準確 ,同樣存在感染和埋管脫落的問題 ,並且**局部注射可能會引起注射局部pH值、滲透壓、離子平衡等非特異性改變 ,**可能彌散到其它腦區 ,動物多次自身給藥後給藥局部可能失活 ,注射時要避免壓力對腦區的損傷[3 ],另外 ,還要證明全身給藥與當前顱內給藥是相同的機製。總體上 ,其對於腦獎賞**的定位研究以及不同腦區的機製提供了獨特的手段。口服給藥可以是攝入摻有**的飼料 ,或飲用含**的液體 ,或經由胃內插管給藥。此種方法操作方便 ,無需手術 ,可以作大樣本的研究。主要應用於酒濫用的研究 ,但乾擾因素較多 ,很多藥有苦味 ,很難找到合適的添加劑 ,容易受到食欲的影響 ,攝入的液體量、成分必須統一、規範[4 ]。吸入給藥能*大程度地模擬尼古丁、***、**及揮發性溶劑等物質的濫用方式 ,但動物多數不願吸入煙霧 ,給藥量不易** ,技術要求較高 ,設備昂貴 ,使用受到限製。
由於技術的進步 ,目前自身給藥試驗時動物不僅可以自由地在籠中活動 ,甚至可以擺脫給藥導管的限製 ,在隨身輸液泵和電子技術的支持下 ,實現更大限度的自由活動。這項革新性技術目前主要應用在顱內給藥(可避免動物活動拉伸輸液管造成的給藥量不準確)或大動物身上[5 ]。
2.2 給藥程序
根據實驗設計的不同 ,給藥程序可分為簡單程序、累進比率、複合程序和二次程序。簡單程序有固定比率 (fixed ratio , FR) 和固定間隔 (fixed interval ,FI) 。固定比率可以反映**的激發作用 ,固定比率成模快 ,使用較多 ,但有人認為其隻能反映人類用藥的啟動反應 ,對強迫性用藥行為和強烈的**渴求反映不夠[6 ]。間隔程序描述動物碰觸開關行為與獲得強化**的時間延遲關係 ,指在實驗中設定一定的時間間隔 ,動物在間隔期的反應不會得到獎賞 ,而非間隔期的行為則可獲得獎賞。固定間隔可以反映**的非特異性作用。累進比率(progressive ratio ,PR)一般呈指數式上升 ,根據動物的斷點(break point)來表現**的強化屬性。傳統累進比率方法強調斷點 ,實驗周期較長 ,一般為一個月左右。實驗動物在斷點後由於比率太高而失望 ,對踏板失去興趣 ,連續 1 - 3 d 不能得到**注射 ,影響了**維持所必須達到的血濃度 ,使得重複實驗時踏板次數不穩定。王衛平等采用每日比率累進法 ,以每日所能達到的*高比率值為實驗數據 ,每天實驗時間 22 - 23 h , 每天的比率均重新開始 ,避免了連續幾天得不到**的問題 ,使**血濃度始終維持在相對穩定的水平 ,這樣更符合精神依賴**維持的基本原理。另一優點是縮短了實驗周期 ,使累進比率實驗能在10 d內得到結果[7 ]。二次強化程序將覓藥行為(drug seeking)與用藥行 為 ( drug taking ) 分 離 , 動 物 碰 觸 覓 藥杆(the seeking lever)並不能直接得到** ,而是獲得按壓給藥杆(the taking lever)的機會 ,按壓給藥杆之後獲得獎賞 ,以此模擬人類為獲得**所作的努力[8 ],並有效地減小了**的直接影響。二次程序多用於靈長類動物 ,目前用於齧齒類的也日益增多。
2.3 給藥時間
長時程給藥 ( long - access , LgA) 與短時程給藥(short - access , ShA)其自身給藥的模式會有很大的差彆。有很多研究顯示了這種差異並探討了其神經機製。例如Vanderschuren先訓練大鼠接受***限量自身給藥(limited cocaine self - administration) ,然後給予足底電擊伴條件信號 ,發現大鼠的覓藥行為被顯著地抑製;相同的大鼠隨後接受了***加量給藥(extended cocaine taking)訓練 ,此時厭惡性條件刺激的信號便不能抑製大鼠的覓藥行為 ,實驗者同時還證明了大鼠的脫抑製既非喪失恐懼感 ,也非對**的激勵效應敏感化 ,從而認為這種現象反映了成癮者即使麵臨**後果仍要用藥的強迫性用藥行為[8 ]。而Mantsch等發現長時程組**的攝入量明顯高於短時程組 ,並且長時程組更易於複發 ,LgA組的神經***係統的**水平和基因表達與 ShA組有顯著性差異 ,相關腦區的分子改變亦不相同[9 ]。認為這可能是成癮的機製之一。
3 自身給藥模型的代表性
要證明自身給藥確實反映了人類的成癮行為,首先必須證明動物的給藥行為確實是**的獎賞效應導致的 ,而**可能對實驗動物的自主活動和探索活動產生影響 ,很多精神活性物質可以提升動物的自主活動 ,從而有可能引發偶然的壓杆或鼻觸行為。解決的辦法是設置自身對照或同軛(yoked)對照。自身對照采用兩個給藥觸發裝置 (鼻觸或杠杆) :有效裝置與無效裝置。**可能對兩個給藥裝置的觸發行為都有影響 ,計算多個動物兩個裝置的觸發均值可以看出強化效應對給藥行為的影響。Yoked對照采用配對設計 ,一個動物的壓杆行為同時觸發兩個動物的給藥 ,同時記錄兩個動物的壓杆行為 ,比較組間的差異 ,則可得出強化效應及非特異性作用的多少。例如小鼠可形成東莨菪堿自身給藥 ,但是 Yoked組的觸發行為也輕度增高 ,說明東莨菪堿的自身給藥至少部分是因為**直接作用導致的活動增高引起的[10 ]。
4 自身給藥的影響因素
4.1 實驗對象
不同物種在自身給藥的獲得及維持上有著不同的特點。同一物種不同品係即使在相同給藥模式下 ,血藥濃度相當 ,也存在反應模式的差彆[11 , 12 ]。猴是群居動物 ,有著與人類社會相似的社會等級。Morgan等發現 ,低等級的猴更易形成***自身給藥 ,並具有與高等級猴不同的生物學改變[13 ]。
4.2 **因素
不同的給**法不但可以影響自身給藥的形成速度 ,還可以影響**的強化屬性。例如Morgan等報道使用無節製自身給藥(binge self - administration) 加剝奪訓練 ,可以使大鼠對***的強化效應敏感化 ,而采用普通的 FR給藥程序則無此效應[14 ]。由於人類普遍存在多種精神活性物質混合使用的情況 ,成癮模型對此現象也進行了模擬研究。很多研究發現預先暴露於一種成癮物質可以影響其它成癮物質的使用[15 ],一般是促進作用。
4.3 環境與應激對成癮物質的易感性是當前研究熱點之一。相關的基因研究提示基因差彆並不能完全解釋易感性的不同 ,環境和應激也發揮著十分重要的作用。有關環境與應激對成癮行為影響的研究數量眾多 ,並且十分深入。如 Kosten 等的一項研究發現 ,出生後即接受隔離應激的鼠成年後更易於***成癮[16 ]。環境從很多方麵影響自身給藥的用藥行為。尼古丁的欣快、強化、精神效應較其它成癮**小很多 ,但其濫用潛力卻與那些**相當或超過它們 ,戒煙的難度絲毫不低於其它成癮物質。可能的解釋是環境信號構成條件性強化因子 ,並具有強大的動機屬性 ,從而維持濫用[17 ]。Falk於1961年發現,當每分鐘給予限食的大鼠一粒食物時,短時間內大鼠飲用大量的液體。他將這種現象命名為程序誘導的煩渴 ( schedule - inducedpolydipsia ,SIP)[18]。這一現象很快用於成癮的研究。在訓練SIP同時加入**即為程序誘導的自身口服給藥(schedule - induced oral drug self - administration)。在SIP行為的啟發下,Singer 等建立了程序誘導的靜脈自身給藥模型,並開展了係列的研究。程序性供應食物使得通常條件下無法建立靜脈自身給藥行為的**形成穩定的自身給藥行為[19]。
5 利用自身給藥模型所作的代表性研究
5.1 驗證**的依賴性
由於自身給藥模型是建立在強化的基礎上,所以被用來評定**的依賴性。例如gamma -hydroxybutyric acid (r-羥丁酸)成功地應用於減輕酒和**類的戒斷症狀 ,那麼其本身有無精神依賴性Fattore 等利用自身給藥模型和條件性位置偏愛(CPP)模型 ,證明了r-羥丁酸能在鼠身上形成自身給藥和CPP ,從而為其臨床應用提出了警告[20]。應用自身給藥模型分彆驗證了鹽酸***(oxycodone hydrochloride) 和二氫***的精神依賴性 ,為臨床應用提供了參考。
5.2 對成癮涉及腦區的研究利用顱內自身給藥可以評定與**強化特性相關的腦區。例如McKinzie 等的研究顯示***的強化效應與伏核的殼(shell)區關係密切 ,而與核(core)區的關係不明顯[23 , 24 ]。陸林等利用靜脈自身給藥研究了***戒斷三個月不同時期大鼠腹側被蓋區和伏核的分子適應性變化[25 ]。綜合許多動物自身給藥和人類功能影像的研究 ,目前認為條件刺激和信號對複吸的發生起關鍵的作用 ,而其神經機製則集中指向杏仁核、前扣帶回、眶額皮質等腦區[26 ]。
5.3 易感素質研究
大量的臨床觀察及研究顯示成癮者具有人格素因。自身給藥對此進行了模擬研究。研究表明大鼠在新奇環境的探索活動與酒精的自身給藥的形成速度存在正相關[27 ]。發現新奇環境反應高者更易形成自身給藥,給藥更規律,藥量更大[28 ]。
5.4 尋找成癮的**和預防方法
自身給藥模型可以用於戒毒新藥或待開發化學物的有效性及**反應的研究。例如利用自身給藥模型觀察多巴胺再攝取抑製劑2β-propanoyl-3β-(4-tolyl)-tropane(PTT)[29],***同型物HD - 23[30]對***自身給藥的影響。單次注射**可引燃(prime)複吸行為 ,而某些物質可提高引燃閾值,從而有可能成為預防複吸的**[31]。
5.5 對複吸相關機製的研究
由於戒斷症狀的持續期及強度明顯與複吸的發生不平行,部分成癮物質軀體戒斷症狀很輕 ,以致有些學者否定負性強化對於複吸的作用。但*近人們對於戒斷症狀有了新的認識:戒斷症狀可以條件化。例如脫毒過後的病人回到用藥的環境即會體驗強烈的條件性戒斷症狀。對戒斷症狀的認識轉向了所有成癮**都很常見的、本質上更具有激發性的負性情感狀態。負性情感狀態不僅通過負性強化,還通過改變正性強化刺激的調節點 ,增加**的正性效應和條件性正**效果,從而具有動機屬性[32]。自身給藥是一種建立在隨機行為基礎上,通過強化得到的操作式行為反應。行為藥理學認為:隨機行為形成的操作式條件反射,其產生和維持都依賴於行為的結果,即某些“美好的”或可避免“壞的”結果,該結果可使隨機行為的重複概率增加,引發該結果的因素稱為強化因子。因此,理論上可以建立反映負性強化機製的自身給藥模型,但由於認識上的差異以及技術方麵的原因,目前自身給藥模型主要建立在正性強化機製的基礎上。
Goldberg等用綠燈亮表示注射納洛酮 ,猴子壓杆使綠燈熄滅並停止注射納洛酮60s,一開始動物會在燈亮和**注射後壓杆,經過燈光與注射多次匹配訓練 ,**依賴猴子可學會在綠燈亮之後、**注射之前即壓杆[33]。這一動物模型反映了條件性戒斷的負性強化屬性。
綜上:自身給藥模型較好地模擬了成癮的行為
