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創傷後應激障礙（PTSD）動物模型的研究進展
日期：2025-05-06 23:12
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摘要：
創傷後應激障礙（PTSD）動物模型的研究進展
[摘要]多種創傷後應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)的動物模型已建立，其中*常用的是強迫遊泳、電擊和捕食者模型等，其病理變化及行為學表現與人類PTSD表現相似，是研究PTSD的病因、發病機製、****的較可靠的實驗模型。
[關鍵詞]PTSD 動物模型 研究進展 應激
Research progress on the animal model of the post-traumaticstress disorder( PTSD) yerui shiyuxiu
[Abstract]Several kinds of PTSD animal models have beenestablished. Among these animals, the forcing swimming model, thefootshock model and the predator exposure model are the most oftenused because of the similar pathological changes and behaviorfeatures to the PTSD patients. So they are the reliableexperimental animal models for studying the etiology, pathogenesis,drug treatment of PTSD.
[Key words] Post-traumatic stress disorder; Animal model;research progress; stess
創傷後應激障礙(post-traumatic stressdisorder,PTSD)是指在強烈的精神創傷後發生的一係列心理、生理的應激反應所表現出的一係列臨床綜合征。PTSD的核心症狀可以簡述為警覺性增高、闖人性再體驗及反應麻木;PTSD可以遷延時久甚至終身難愈。目前，有關PTSD的診斷多集中在問卷調查，心理谘詢等方麵，對其的**也大多采用心理**和針對神經生理異常的****。而對PTSD發生、發展的機製，及其通用性**手段，尚缺乏深人研究。有關PTSD動物模型方麵的研究也比較欠缺，直接影響到機製研究和**手段的臨床前評估。因此，製造合適的PTSD實驗動物模型，並對該實驗動物模型進行廣泛細致深人的行為學、生理學和病理學研究，有十分重要的意義【1】。現將近年來有關PTSD的動物模型的研究進展綜述於下，其中列舉國內外學者提出的和使用過的一些動物PTSD模型的製備及其特點。
一，建立動物模型的必要性
建立理想動物模型具有以下優勢：（一）能夠隨病程的發展過程進行跟蹤觀察，在發病後的不同時間，地點，進行研究；（二）可以直接從腦室和腦組織中采集標本，直接檢測發病過程中的某些生化物質的動態改變及神經生理學上的異常變化。（三）可以研究症狀學與某些生化物質異常改變的相關性；（四）可以在動物模型上檢驗****的效果和探索新藥的應用研究【2】。
二，建立動物模型的一些要求
理想的PTSD動物模型應該具備以下特征【3，4】：（一）短暫的應激原可以誘導PTSD生物和行為後遺症。（二）應激原可在劑量依賴行為中誘導PTSD樣症狀。（三）應激原可誘導隨著傳代可持續或變得更加顯著生物學變化。（四）應激原可誘導具有雙向表達潛能的生物行為學改變。（五）對於應激原反應的個體差異可以通過實驗和遺傳學的功能表現，也可以通過兩者之間的相互作用表現。（六）具有合理的理論基礎，對於**反應的預測性【5】 。
三，實驗動物PTSD模型製備
（一）強迫遊泳試驗（Forcingswimming）動物模型
*早是由Porsolt等製造的。強迫遊泳是實際的生命威脅狀況，用來模擬突然的短暫的創傷經曆。作為對應激產生急性和慢性反應的模型有很多特性：1，它比一些電刺激更自然，也代表窒息的*初恐怖。2，MORRIS水複雜記憶任務代表了盒內再創傷，因此對於動物研究很重要【6】。目前，可改進這種模型建立單一長期應激（SPS）模型：鼠被限製2個小時，然後立即強製在24℃水中遊泳20分鐘。強製性遊泳每次6隻在一個18加侖塑料桶中（55.6cm直徑，45.4cm高），從底部算注入2/3的水。經過15分鐘的恢複，動物被給予乙醚使其處於失去意識狀態，在它們的籠子中不經任何打擾持續7天。在以前的研究中不經打擾的期間對於複製產生PTSD樣症狀的條件是十分必要【7】。
（二）加強捕食應激(predator exposure )動物模型
Blanchard et al (1990, 1990b, 1998,1993), Griebel et al (1995a,b), Rodgers et al (1990), 和 Shepherd etal(1992)是*先檢查野生和家養鼠對貓科捕食者的反應的研究者。短暫的暴露於貓或貓的氣味中可以在威脅解除多個小時後仍可使挖穴的防禦行為增強。捕食者刺激對一個動物的生存是生態相關的，因此，所導致的反應與在自然條件下產生的是相似的【6】。王慶鬆等還將Wistar大鼠與貓接觸,又稱加強捕食應激,並觀察嚴重心理應激對大鼠的行為及空間學習記憶能力的影響,成功誘發了實驗動物較長時間的與PTSD臨床表現相似的精神、行為障礙表現,並認為海馬等中皮質邊緣區神經元在PTSD的發**展中可能有重要意義。這顯示模型具有與PTSD相似的致病因素和過程，誘發效應持久【8】。
（三）采用電擊加幽閉製作大鼠PTSD實驗動物模型
大鼠置於密閉不透光小盒子中，盒子下部為可通過電流的不鏽鋼柵欄，大鼠處於無法逃避足部受到持續電流刺激的狀態，刺激電流強度8mA。刺激間隔隨機，每次刺激30 min。上下午各1次 間隔不少於4h。連續3d.大鼠在活動受限、密閉不透光的小紙盒內出現焦躁不安的情況，同時給予隨機間隔的電刺激，大鼠出現撕咬、淒叫等行為學表現。反複進行上述應激刺激，可以在較短時間(3d)內製備與正常對照組相比行為學改變比較顯著的大鼠PTSD實驗動物模型。在製備大鼠PTSD幽閉+電擊模型中，要特彆注意電擊量的大小，經過反複實驗，作者選擇8mA作為刺激電流盈，較一般刺激電流大，可以造成實驗大鼠的痛苦不安，但又未達到傷害實驗動物軀體的程度。此外，刺激間隔隨機化可以使實驗動物不能對下一次的傷害刺激產生心理準備，作者考慮，此舉可以加大實驗動物的驚恐程度，這與PTSD臨床發生有類似之處【9】。
此外，也有用電擊或電擊結合噪聲信號作為條件刺激，使應激心理成分大大增加，易化動物的心理反應。心理上的改變進一步影響生理功能，引起以交感神經腎上腺係統為中心的一係列反應[10]。
（四）大鼠海馬驚厥閾下電刺激動物模型
海馬結構屬古皮質,是邊緣係統的重要組成部分;海馬與丘腦前核群、板內核群、下丘腦、**丘腦束、扣帶等組成的環路是調節行為、學習和記憶、情緒反應的重要神經解剖學基礎【12】。為此 ,本模型用6~7周齡雄性Wistar大鼠，以海馬 CA1區為誘發部位 ,通過重複電刺激。一方麵要求所施電刺激既可誘發海馬 AD,以*大限度地引發實驗動物情感行為異常;同時又使其持續時間限製在 10s內,以儘可能減少實驗中可能出現的驚厥行為及其它影響因素。另一方麵 ,一定數量的電刺激累積對產生明顯、持續的情感行為障礙至關重要。因此,通過對電刺激波寬、頻率、串長、強度、刺激間隔時間以及刺激總次數進行相應調整 ,*後確立了符合本實驗要求的電刺激參數,成功誘發了實驗動物明顯的、較長時程的活動習性改變、警覺水平過高、驚恐行為、環境適應能力下降、躲藏逃避反應等多種與PTSD相似的精神、行為障礙表現。顯示該模型穩定性好、誘發率高、效應持久、對動物損害小、可基本再現PTSD主要臨床表現【11】。
（五）1.03g鋼珠標準致傷模型
成年健康家犬16隻，雌雄不拘，體重10.5kg-14.0kg。傷前隨機分為對照組（4隻），低速組（6隻），高速組（6隻）。3%****鈉靜脈麻醉。1.03g銅珠室內靶道致傷，低高速組撞擊速度分彆為625m/s,1368m/s。瞄準點在犬雙後肢大腿肌肉豐滿處，儘量避免傷及股骨、大血管及神經乾。傷後局部加壓包紮止血。鑒於創傷反應性神經、精神異常等CNS反應現象的原因尚不確定【13】。此模型創傷效應較穩定，兩種致傷速度產生兩種不同強度的應激模型，以次探索PTSD早期CNS應激損傷的某些內在聯係及病理生理基礎【14】。
（六）時間依賴的致敏（time dependent sensitization,TDS）模型
PTSD的動物型已利用強烈的應激原，產生厭惡的挑戰和創傷事件的處境提醒來模擬可以再PTSD患者身上看到的對於行為，自主神經和**反應的長期效應。其中關鍵重要的是應激調節回路的激活高度依賴於應激原應用的類型。而且，對創傷的多重暴露現在正被逐漸認為是預測發病和障礙嚴重性的關鍵。在目前的研究中，我們應用時間依賴的致敏（timedependentsensitization,TDS）模型，采用連續的暴露於自體感覺應激原（限製器），一種不可逃避的或心理上的應激原（強迫遊泳），接著一個複雜的應激刺激由暴露在氟烷中誘發。這些在一起組成了急性應激原，在7天以後重新暴露於遊泳應激中。TDS是一種有用的行為模式，它使在PTSD中關鍵行為和***改變相互關聯更緊密，除了顯著的腎上腺皮質功能減退，過度驚恐反應和認識力下降。此外，它同5-羥色胺能****PTSD的臨床效果一致，還能誘導不同5-羥色胺能受體先天性缺陷在海馬和額皮質（FC），同時伴隨的生物行為的改變被氟西汀（fluoxetine）阻斷。模型的原理是重複的暴露於應激在對於後來的應激的異常反應的發展中起到關鍵作用，對於PTSD的發展也一樣【15】。
四，展望
利用實驗動物模型對心理應激機製及其對人體**和神經***【16】、對學習記憶及對各類心身**發病的影響進行研究,已成為公認。在實驗動物的選擇上,目前在醫學心理學研究中常被選用製作模型的動物主要有小鼠、大鼠、猴等,其中又以Wistar大鼠、SD(Sprague-Dawley)大鼠為主。這是因為大鼠行為表現多樣,情緒反應靈敏,適應環境能力強,可人為喚起或控製其動、視、觸、嗅等感覺,神經係統反應方麵與人有一定相似,從而適宜作為行為學及行為異常的研究【17】。綜上可見，PTSD動物模型已建立多種，每一種模型均不能完全模擬臨床PTSD的症狀、病理過程。在實驗中采用何種模型，可根據研究目的選擇適當方法製造PTSD動物模型。實驗動物模型的開發、建立和應用在一定程度上影響PTSD成果的確立和水平的高低【18】,我們相信,隨著技術水平的發展，實驗動物模型也更理想，更加達到量化標準。
